I Gentili discendono dal famoso medico Gentile morto di peste nera a Foligno il 12 (o 22) giugno 1348, tuttavia soltanto Francesco di Matteo I sembra avere sicuramente ereditato la passione per l’arte sanitaria; infatti le attività degli esponenti del nobile casato risultano prevalentemente orientate verso i commerci e le manifatture. Non diversamente dagli altri aristocratici mercanti/imprenditori folignati – che nel Cinquecento controllano gran parte degli scambi commerciali e investono ingenti capitali in diversi settori di attività, avviando o potenziando importanti lavorazioni artigianali e manifatturiere, ricorrendo specialmente a forme societarie di capitale e lavoro di breve durata – i Gentili intraprendono intensi rapporti di affari con le città marchigiane e campane e, in particolare, con Roma. Ciò risulta comprensibile se si considera che la città di Foligno nello stesso secolo è inserita in un sistema di fiere comprendente Recanati, Lanciano, Nocera Inferiore, Farfa, Senigallia e Rimini, organizzate secondo un calendario che permette agli operatori economici di visitarle una dopo l’altra. I membri del ceto dominante e molte famiglie emergenti che intendono avviare compagnie finalizzate alla compravendita di merci o alla produzione di affermati manufatti locali (carta, tessuti di seta, di lana, di lino e di canapa, cera, funi, confetti), anticipano il capitale necessario all’esercizio dell’attività prescelta e percepiscono metà degli utili ricavati dalla vendita dei prodotti finiti. Le rendite provenienti dai molteplici investimenti e operazioni commerciali sono destinate in parte alla produzione di nuova ricchezza e in parte alla erezione di splendide dimore gentilizie. Foligno – tuttavia le stesse considerazioni valgono per molte altre città italiane a forte vocazione commerciale che hanno ospitato nel corso dei secoli importanti raduni – conosce così una notevole espansione economica che prende le mosse, si può ragionevolmente ipotizzare, nel 1472; avrà quindi il suo culmine circa negli anni Ottanta del Cinquecento, grazie alla celebre fiera dei Soprastanti e alle citate lavorazioni e si avvierà infine ad un lento ma inesorabile declino dopo le spaventose carestie e pestilenze del 1590-92.
Due dei primari comparti, che vedono coinvolti vari soggetti della stirpe dei Gentili, attengono ai commerci del grano e della seta esercitati ad Ancona, dove G. Battista, Ciccotto, Alessandro e Paolo di Cesare possiedono una abitazione sicuramente a partire dal 1548.
Quella della seta è una attività che a Foligno vanta una solida tradizione, come prova una consistente documentazione; quanto ai Gentili, già nel 1538 un Matteo, non meglio identificato, risulta iscritto all’arte. Un altro Matteo III di Gentile IV, del ramo principale, e G. Battista di Cesare, del ramo secondario, il 3 marzo 1548 rilasciano a m° Anselmo di Montagnana (Padova) una quietanza generale per merci consegnate in passato e di cui non si indica l’importo. Nel documento non si specifica neanche l’oggetto della contrattazione, ma è probabile che si tratti di tessuti di seta; infatti dal testamento di G. Battista del 21 novembre 1576 si apprende che in quell’anno i Gentili amministrano in Roma una bottega, «in provincia ditta la Compagnia di Roma», avente per oggetto le arti seriche e cartarie e gli appalti della carta e dei cenci. Molti generi di tessuti provengono però da Ancona che si configura, infatti, come un importante centro di smistamento di questi e di molti altri prodotti, principalmente di pellami e cuoiami. Nel 1590 Francesco Gentili invia a Foligno a Quintilio Gentili, mercante di Ancona e Venezia, a Matteo Gentili e a Giulio Maffetti due pezze di raso, una di colore giallo, l’altra cremisino, per un ammontare complessivo di scudi 365.10; questi ultimi il 9 giugno le rivenderanno al nobile folignate Vincenzo Elisei.